Первый самостоятельный CL-класс появился марте 1999 года. Внешне автомобиль полностью вписался в свою новую роль как флагман купе-моделей и если по габаритам и сзади он напоминал W220-й S-класс, то спереди его четырехфарный стайлинг был под влиянием W208-го CLK-класса. Автомобиль изначально производился в двух модификациях CL500 и CL600. В 1999-м году случилось важное для Мерседеса событие, тюнинговая фирма AMG будучи с 1993 года официальным партнером Мерседес-Бенца, была им куплена, и уже в начале 2000 для нового CL-класса появилась модель CL55 AMG.
В 2002 году автомобиль получил капитальное обновления, нужно отметить, если W220 оставил не лучшую репутацию надежности, то C215 за все свое производство не имел подобной критики. AMG в 2003 году ввела модель с двигателем V8 CL63 AMG, а в 2004-м модель V12 CL65 AMG c битурбо мощностью 612 л.с.. Всего к концу производства (март 2006) было построено 46.600 автомобилей.