В январе 2002 года на Брюссельском автосалоне состоялась премьера нового седана Е-класса, а марте началось производство. Дизайнеры, увеличили автомобиль во внешних габаритах, а за счет более компактного решения салона еще больше вырос внутренний, при чем видно четкое влияние Mercedes-Benz W220-го S-класса. Но главным новшеством автомобиля, был огромный пакет электроники и компьютерных систем включая активной и пассивной безопасности, GPS-приемник и многое другое.

Модейльный ряд, как и у предшественника, предлагался в трех линиях исполнения: Classic, Elegance и Avantegarde. Ввиду большему вниманию экономии, самыми популярными стали дизельные модели, которые были E200 CDI и E220 CDI (Р4), E270 CDI (Р5), E320 CDI (Р6) а также E400 CDI (V8). Среди бензиновых моделей: E200 Kompressor (Р4), E240 и E320 (V6) и флагман E500 (V8). Последние три также предлагались в полноприводной версии 4Matic. Также в октябре 2002-го появилась спортивная E55 AMG с нагнетательным V8. В январе 2003-го года на Дейтройтском автосалоне была премьера универсала S211, который поныне стал самым крупным универсалом марки имевший огромный внутренний объем.

В целом модельный ряд остался неизменным только в 2004-м появилась гибридная модель E200 NGT на природных газах а 2005-м году Mercedes-Benz попрощался с 5-ти цилиндровыми двигателями и E270 CDI был заменен на E280 CDI, которая также предлагалась в полноприводной компоновке. В 2006-м году автомобиль получил капитальное обновление, в ходе которого была дана новая форма решетки радиатора, бамперов, зеркал и задних сигналов, а внутри новый комплект электроники. Новыми стали модели E280 CDI и E320 CDI где рядные двигатели заменили на V-образные, а также E420 CDI заменив E400 CDI. Для бензиновых E240 и E320 были заменены на E230 и E350 а также появилась «промежуточная» V6 E280. А ввиду нового двигателя для 500-го, E500 отныне назывался E550 на Северноамериканском рынке. Во второй половине 2000-х огромное внимание легло на снижение расхода топлива и выхлопа загрязняющих газов. В 2007-м появилось сразу два автомобиля гибридный E300 CDI Bluetec (E320 Bluetec в США) и бензиновый Common rail E350 CGI. В спортивной ветке нагнетательный E55 AMG был замен на E63 AMG.

Как и у предшественника, у 211-го Е-класса не было купе и кабриолета, который на себя взял W209-й CLK-класс. Но в 2005-м появилась уникальная новинка, на базе W211-го - спортивное 4-дверное купе C219 класса CLS. Выпуск седана был остановлен в январе 2009-го года, а универсала продолжается.